1961年尼科尔斯和梅解散后，尼科尔斯开始执导戏剧。他很快赢得了熟练的百老汇导演的声誉，具有创作创新作品的天赋和吸引演员精湛表演的能力。他的百老汇处女作是1963年尼尔·西蒙（Neil Simon）与罗伯特·雷德福（Robert Redford）和伊丽莎白·阿什利（Elizabeth Ashley）合作的《公园里的赤脚》。1964 年，他执导了 Luv，并于 1965 年执导了另一部尼尔·西蒙的戏剧《奇怪的夫妇》。尼科尔斯凭借这些戏剧获得了托尼奖。近五十年后，他在 2012 年凭借《推销员之死》的复排获得了第六次托尼奖最佳导演奖。在他的职业生涯中，他导演或制作了超过25部百老汇戏剧。

1966年，华纳兄弟邀请尼科尔斯执导他的第一部电影《谁害怕弗吉尼亚·伍尔夫》，由伊丽莎白·泰勒和理查德·伯顿主演。这部开创性且广受赞誉的电影让评论家们宣布尼科尔斯为“新奥逊·威尔斯”。这部电影获得了 13 项奥斯卡金像奖提名，赢得了 5 项。它也取得了票房成功，并成为 1966 年排名第一的电影。他的下一部电影是 1967 年的《毕业生》，由当时不知名的演员达斯汀·霍夫曼、安妮·班克罗夫特和凯瑟琳·罗斯主演。这部电影在评论界和财务上都取得了成功，成为 1967 年票房最高的电影，并获得了七项奥斯卡金像奖提名，为尼科尔斯赢得了奥斯卡最佳导演奖。他执导的其他电影包括《第22条军规》（1970年）、《肉体知识》（1971年）、《丝绸》（1983年）、《打工妹》（1988年）、《狼》（1994年）、《鸟笼》（1996年）、《更近人》（2004年）和《查理威尔逊的战争》（2007年）。

除了奥斯卡金像奖外，尼科尔斯还获得了格莱美奖（第一个在美国以外出生的喜剧演员）、四项艾美奖和九项托尼奖。他还曾三次获得英国电影学院奖。他的其他荣誉包括 1999 年的林肯中心晚会致敬、2001 年的国家艺术奖章、2003 年的肯尼迪中心荣誉和 2010 年的 AFI 终身成就奖。他的电影总共获得了 42 项奥斯卡金像奖提名和 7 项大奖。